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李建民课题组在《自然细胞生物学》发表突破性学术成果

发布者:校网资讯发布发布时间:2021-09-09浏览次数:897

2021年9月6日,澳门葡萄京赌场生殖医学国家重点实验室、江苏省医药动物实验基地李建民、曾文滔与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心吴立刚合作在《自然细胞生物学》(Nature Cell Biology)以长文形式在线发表piRNA通路在金黄仓鼠卵细胞发生中具有重要功能》(The piRNA pathway is essential for generating functional oocytes in golden hamsters)一文



研究通过敲除PIWIL1、MOV10L1 基因,揭示了piRNA 生成途径在金黄仓鼠(golden hamster)雄性和雌性生殖中均具有不可或缺的功能,颠覆了分子生物学、遗传学有关piRNA-PIWI通路在哺乳动物雌性生殖中不具有功能的研究结论。



早先研究显示,小鼠敲除PIWI蛋白及相关蛋白,可导致piRNA生成途径受阻,造成雄性小鼠不育,但雌性小鼠可孕。因此该领域普遍认为piRNA对哺乳动物雌性生殖不是必需的,但小鼠的piRNA功能研究能否代表人与大多数哺乳动物尚有疑问。小鼠只有Piwil1,Piwil2,Piwil4, 但人与大多数哺乳动物都具有PIWIL1-4 四种亚型,那么小鼠的piRNA功能研究能代表哺乳类吗?

为解决这一科知识题,李建民课题组利用CRISPR技术构建了piRNA-PIWI轴重要作用蛋白PIWIL1和MOV10L1(RNA解旋酶)的敲除金黄仓鼠模型,发现敲除可导致雄鼠不育,雌鼠不孕;雄性敲除产生生精细胞发育障碍,雌性敲除胚胎发育形成二细胞阻滞。通过正向和反向的胚胎移植实验证明,胚胎发育的停滞是由于卵细胞自身缺陷造成的,并非是敲除雌鼠的输卵管或卵巢存在异常。小RNA和转录组测序研究发现,PIWIL1在卵细胞中结合23-nt和29-nt两种不同长度piRNA,随着卵细胞和胚胎的发育,PIWIL1结合的piRNA从29-nt逐渐过渡到23-nt。敲除Piwil1基因造成卵细胞中ERV和LINE1等逆转座子的异常积累,同时导致母源mRNA降解减慢和胚胎早期发育中合子基因激活(ZGA)失败。

李建民课题组研究表明,piRNA通路对金黄仓鼠雄性和雌性生殖发育均是必要的,在沉默转座子和维持合子基因激活中发挥了重要作用。在金黄仓鼠卵母细胞中表达的PIWIs和piRNAs比小鼠更能代表人类和其他哺乳类,金黄仓鼠非常适合研究人类早期胚胎发育,用作研究临床不孕不育机制的动物模型,为人类临床女性不孕提供诊断和治疗的研究提供了新视点,开辟了新的途径,有望成为哺乳类胚胎发育研究的新热点

该研究的通讯编辑为我校李建民教授(lead corresponding author),共同通讯为中国科学院分子细胞科学卓越创新中心吴立刚研究员和我校医药实验动物中心曾文滔,中科院分子细胞卓越中心张宏道博士和张凤娟博士、澳门葡萄京赌场研究生陈菁桦和李明哲博士为该论文的共同第一编辑。医药实验动物中心赖亚娜、张爱华、付鹤玲、周建丽、施爱民为文章共同编辑。



研究工作得到生殖医学国家重点实验室开放课题、医药实验动物中心自主项目、江苏省科技厅、国家自然科学基金委、科技部、中科院、上海市经费支撑。

(撰稿/周建丽;图片/袁玲;审核/施爱民 李建民)


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